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注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种儿童期发病的神经发育障碍，影响大约5%的儿童和2.5%的成人。ADHD有一定遗传因素影响，常见遗传变异已有一定报道，但罕见变异的作用尚且未知。

近期，《自然》杂志发表了一篇来自丹麦科研团队的论文，研究者们分析了8895名ADHD患者和53780名对照的外显子组测序，确定了三个ADHD相关的罕见变异（MAP1A、ANO8和ANK2），蛋白互作网络富集其他神经发育障碍的罕见变异风险基因。

在成人ADHD中罕见变异与较低的社会经济地位和较低的教育水平有关，每个有害罕见变异降低2.25点IQ。此外，精神合并症主要由特定罕见变异驱动。

全基因组关联研究（GWAS）发现，约7300个常见变异可解释ADHD超90%的单核苷酸多态性（SNP）遗传效应。

与此同时，罕见变异也在ADHD中有一定的影响，它们虽然遗传效应占比较小，但单个罕见变异可能带来重大风险，并且往往便于查明直接的致病原因和后果，很值得探究。

研究者在分析外显子组数据时，重点关注了等位基因计数不超过5的罕见变异，最终筛选出MAP1A、ANO8、ANK2三个ADHD罕见变异风险基因。分析结果发现，风险基因的罕见有害变异对ADHD的贡献远超常见变异，在验证队列中观察结果类似。

这三个基因与神经元功能密切相关，MAP1A姐妹基因MAP1B被报道与智力障碍、自闭症以及脑内白质的缺失有关，ANK2和ANO8都编码参与钙离子质膜运输的蛋白质，突出了神经元突触病变在ADHD发展中的作用。

有趣的是，研究者发现，精神分裂症和双向情感障碍中罕见突变的遗传负荷与ADHD相当，支持了神经元生物学的罕见变异是多种精神表型共同驱动因素的理论。

在表型分析中，研究者发现，每个罕见有害变异会导致IQ降低2.25，携带变异的ADHD患者完成高等教育的几率显著降低，仅完成小学教育的风险增加24%；社会经济地位也更低，领取社会救济/失业超过6个月风险升高28%。

此外，研究者观察到ADHD和智力障碍（ID）存在一定的遗传相互作用，合并症的存在会影响遗传分析，需要进行更细致的表型分层。

参考资料：

[1]Demontis, D., Duan, J., Hsu, YH.H. et al. Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09702-8